1621 blev Göteborg stad. Tyskar och holländare som byggde och bodde i staden samlades i en församling, och ungefär samtidigt började de svenska invånarna att bygga en kyrka på platsen för den nuvarande dom-kyrkan. Gustav II Adolf som grundade Göteborg fick ge namn åt helgedomen som invigdes 1633, ett år efter kungens död vid Lützen. Ett par decennier senare grundades Göteborgs stift som idag omfattar Halland och Bohuslän samt delar av Västergötland.
Ända sedan den första kyrkan byggdes har domkyrkan varit församlingskyrka för Göteborgs äldsta delar, och fram tills Stampens kyrkogård anlades i slutet av 1700-talet fungerade den omgivande parken som kyrkogård. Så många som 20 000 göteborgare kan ha fått sin sista vila här.
Liksom många andra städer har Göteborg eldhärjats, och vid eldsvådorna 1721 och 1802 förstördes kyrkan helt. Efter den senaste branden fick arkitekten Carl Wilhelm Carlberg i uppdrag att rita den nya domkyrkan. Carlberg var då en gammal man som under lång tid satt prägel på Göteborg – landshövdingeresidenset, Chalmerska huset och många andra byggnader i staden kommer ur hans penna, liksom Mariakyrkan vid Stampen och Gunnebo slott. Domkyrkan invigdes den 21 maj 1815, men helt färdig blev den först 1827.
Kyrkan har renoverats flera gånger, senast invändigt 2013-15. Avsikten med upprustningen var främst att öka tillgängligheten och förbättra ytskikten. Bland annat har bättre arbetsrum för musiker och diakoner inrymts i tornet, sakristian finns nu i norra kapellet och korsarmarna har öppnats – i södra tvärskeppet har Barnens katedral iordningsställts och i norra ett sidokapell som är helgat åt Maria Magdalena. Två enkla, sobra böneplatser har också ordnats.
Vid renoveringen förstärktes kyrkans nyklassicistiska stil med färgsättning i vitt, grått och guld. Halvkolonnerna i koret är av trä men marmorerade så att de ska se ut som om de var huggna i sten. Altaruppsatsen är i guld, och änglarna på ömse sidor av korset är skurna av hovbildhuggaren Jacques Adrien Masreliez, en av Sveriges förnämsta rokokodekoratörer.